Вашу печінку руйнує не тільки жир: кишечник відкриває токсинам дорогу прямо до неї

Важка форма жирової хвороби печінки починається тихо. Жир накопичується у клітинах, запалення наростає роками, а людина довго не відчуває жодних тривожних сигналів.

Цей стан називають стеатогепатитом, пов'язаним з метаболічною дисфункцією. За оцінками авторів нової роботи, з ним живе приблизно сім відсотків населення світу, і з часом хвороба здатна довести печінку до сильного рубцювання, цирозу, печінкової недостатності та раку.

Ефективних способів лікування досі бракує, тому кожен новий механізм хвороби привертає увагу. Команда Мічиганського університету вирішила шукати корінь проблеми не у самій печінці, а в кишечнику, і знайшла ланцюжок, який запускає ураження здалеку.

Роботу опублікував журнал The Journal of Clinical Investigation. Старший автор дослідження, професор серцево-судинної медицини медичної школи університету Юджин Чен, разом із колегами перевірив, як саме кишкові мікроби підштовхують печінку до запалення і чи можна цей процес зупинити.

Бактерія, яка труїть захисний бар'єр зсередини

Головним підозрюваним виявилася бактерія Clostridium perfringens. За надмірного розростання вона виробляє в кишечнику багато аміаку, і саме аміак, як показали досліди, б'є по захисній оболонці кишечника.

Ця внутрішня оболонка працює як митниця на кордоні. У нормі вона не дає продуктам життєдіяльності мікробів просочуватися у кров і розходитися по всьому тілу.

Коли бар'єр слабшає, шкідливі речовини проходять крізь стінку кишечника і з кровотоком потрапляють прямо у печінку. Печінка отримує цей потік однією з перших, бо кров від кишечника прямує саме до неї.

Там подразники підігрівають запалення і змушують імунну систему поводитися агресивно. Особливу роль, за даними роботи, відіграє надмірна активація клітин CD8+ T: вони мають знищувати заражені та небезпечні клітини, але за постійного подразнення починають підтримувати те саме запалення, яке руйнує печінку.

Виходить замкнене коло. Проблемний кишечник пропускає токсини, печінка запалюється, а загальний обмін речовин погіршується і далі живить хворобу.

Сполука, яка лікує печінку, навіть не працюючи у ній

Проти цього ланцюжка дослідники випробували сполуку DT-109. Це трипептид на основі гліцину, тобто невелика молекула з трьох амінокислот, будівельних блоків білків.

У дослідах на мишах і на приматах сполука зменшувала кількість Clostridium perfringens у кишечнику і знижувала вироблення аміаку. Внутрішня оболонка кишечника при цьому зміцнювалася, і шкідливих мікробних продуктів у кров просочувалося значно менше.

Результат для печінки виявився відчутним. У приматів запалення печінки слабшало, а прояви стеатогепатиту ставали менш вираженими, фактично хвороба відступала.

Автори окремо наголошують на дослідах із приматами. Їхня печінка і склад кишкової мікробіоти ближчі до людських, ніж у мишей, тому позитивний ефект у цих тварин важить більше, ніж звичайний лабораторний результат.

Співавтор роботи, професор Цзіфен Чжан, пояснює суть підходу просто. Сполука діє переважно у травному тракті, але її вплив сягає значно далі: відновлений бар'єр кишечника обмежує потік аміаку та інших запальних продуктів до печінки і розриває зв'язку між мікробіотою та ураженням органа.

Один бар'єр, а користь може бути ширшою

Дослідники бачать у такого підходу ще один потенціал. У попередніх дослідах на приматах DT-109 зменшував утворення атеросклеротичних бляшок у судинах і заважав відкладенню кальцію у стінках судин, а це прямий шлях до серцево-судинних катастроф.

Команда також хоче перевірити, чи допоможе зміцнення кишкового бар'єра за запальних хвороб кишечника, до яких належать хвороба Крона і виразковий коліт. Там пошкоджена оболонка кишечника теж лежить в основі хронічного запалення, та ця гілка роботи ще попереду.

При цьому автори не приховують головного обмеження. DT-109 залишається експериментальною сполукою: відступ важкої жирової хвороби печінки показано тільки у тварин, а безпека і користь для людей ще не доведені.

Наступний крок - подальша перевірка сполуки і рух до клінічних випробувань на людях. Тільки вони покажуть, чи працює кишковий підхід у пацієнтів, у яких дозах і з якими ризиками.

Гепатолог Елліот Таппер з Мічиганської медицини називає потребу таких пацієнтів дуже прямо: їм потрібна безпечна і дієва терапія, здатна поліпшити здоров'я і печінки, і серця. Нова робота вперше так детально показує, як хвороба печінки народжується у кишечнику, і дає науці конкретну мішень, по якій можна бити, не чекаючи, поки орган буде зруйновано.