Мозок можна врятувати, навіть не чіпаючи отруйний білок: імунним клітинам просто закрили дорогу всередину
Хвороба Альцгеймера забирає пам'ять не тихо. У мозку накопичуються клубки аномального білка тау, а поруч із ними один за одним гинуть нейрони - і разом із ними спогади, навички і самостійність.
Команда Медичної школи Вашингтонського університету в Сент-Луїсі знайшла спосіб зупинити цю загибель, навіть не торкаючись самого тау. Достатньо було не пустити в мозок імунні клітини, які, як з'ясувалося, і завдають головної шкоди.
Результати опубліковано у журналі Neuron. Старший автор роботи - професор неврології Девід Хольцман.
Винуватець виявився не тим, кого підозрювали
Хвороби з накопиченням тау називають таупатіями, і проти них досі немає лікування, яке б реально зменшувало загибель нейронів. Наявні препарати проти Альцгеймера б'ють по іншому білку, амілоїду, і лише сповільнюють спад пам'яті.
Лабораторія Хольцмана ще кілька років тому помітила дивну річ. У мозок мишей із клубками тау проникають Т-клітини імунної системи, скупчуються саме там, де тау найбільше, і посилюють руйнування тканин.
Тобто значну частину шкоди завдає не сам білок, а реакція імунітету на нього. Якщо це так, то й зупиняти треба не тау, а шлях, яким імунні клітини добираються до мозку.
Цим шляхом виявилася пара сигналів. Хімічний сигнал CXCL10 у мозку з тау аномально високий, а Т-клітини несуть на поверхні рецептор CXCR3, який цей сигнал розпізнає і веде клітину за собою, мов за запахом.
Антитіло, яке не зайшло в мозок, а мозок врятувало
Спочатку вчені перевірили сам механізм. У мишей, яким забрали сигнал CXCL10 або його рецептор, Т-клітини не могли проникнути в мозок навіть тоді, коли запалення спеціально провокували.
Потім команда, до якої увійшли професор Джейсон Ульріх і перший автор Джошуа Еммерсон, випробувала готове рішення - антитіло, що блокує рецептор CXCR3. Його вводили молодим мишам із уже наявними відкладеннями тау раз на п'ять днів протягом трьох з половиною місяців.
Підсумок вразив самих дослідників. Т-клітин у мозку стало приблизно вдвічі менше, ознак ушкодження нейронів - помітно менше, а тканини у ділянках, відповідальних за пам'ять, збереглося приблизно на сорок відсотків більше, ніж у мишей без лікування.
Тварини з лікуванням краще впоралися і з тестом на пам'ять. І все це - за незмінної кількості клубків тау: білок нікуди не подівся, а мозок перестав руйнуватися.
Окрема деталь важлива для майбутніх ліків. Антитіло дійшло лише до межі мозку і не проникло всередину тканин, а ефект все одно був. Це означає, що працювати можна ззовні, не долаючи сумнозвісний бар'єр, крізь який не проходить більшість молекул.
Ще одна недавня робота тієї ж школи, опублікована у Nature Neuroscience, додала картину важливою деталлю. Сигнали, які скеровують шкідливі Т-клітини, народжуються у лімфатичних вузлах поза мозком, тобто керувати цим процесом можна, навіть не заходячи в мозкову тканину.
Для порівняння: два схвалені препарати проти амілоїду, леканемаб і донанемаб, прибирають бляшки між клітинами на ранніх стадіях хвороби і сповільнюють спад мислення. Але жоден із них не показав здатності зупиняти загибель нейронів, а за первинних таупатій без амілоїду вони не працюють узагалі.
Що це означає для людей
Поки що це лише досліди на мишах, і до ліків для людей шлях довгий. Треба довести безпеку блокування імунного шляху і перевірити, чи працює той самий механізм у людини.
Але напрямок принципово новий. Замість того щоб вичищати з мозку білки, які там уже лежать роками, можна перекрити дорогу тим, хто перетворює ці відкладення на загибель нейронів.
Підхід потенційно стосується не лише хвороби Альцгеймера. Є ціла група первинних таупатій, де амілоїду немає взагалі і наявні препарати не працюють зовсім - для них імунний шлях може стати першою реальною мішенню.
Хольцман формулює обережно, але твердо: якщо вдасться підтвердити, що блокування цього шляху справді зменшує загибель клітин мозку, напрямок безумовно вартий того, щоб іти ним далі.