Рак підшлункової перебудовує ДНК і тікає від лікування
Рак підшлункової залози вважають одним із найважчих для лікування. Нове дослідження показало причину: пухлина постійно переписує власну ДНК, завдяки чому стає агресивнішою, поширюється тілом і перестає відповідати на терапію.
Роботу виконали науковці медичного центру NYU Langone Health та його онкологічного центру Perlmutter у Нью-Йорку. Результати опублікував журнал Nature Genetics.
Команда вивчала протокову аденокарциному підшлункової залози. Це найпоширеніша форма хвороби, і статистика у неї жорстка: майже вісімдесят п'ять відсотків пацієнтів помирають протягом п'яти років після діагнозу.
Пухлина складається з різних клонів
Замість того щоб вивчати пухлинну тканину загалом, дослідники розібрали її на окремі клітини. Вони проаналізували активність генів у майже пів мільйона окремих клітин із шістдесяти двох пухлин, видалених у п'ятдесяти шести чоловіків і жінок.
З'ясувалося, що всередині однієї пухлини живе від двох до одинадцяти різних груп клітин, які науковці називають клонами. Клони схожі за генетикою, але поводяться дуже по-різному.
Одні клони навчилися витримувати лікування. Інші краще проникають у сусідні тканини і дають метастази. Саме ця постійна генетична перебудова, за висновком авторів, і рухає хворобу вперед.
Раніше клітини цього раку ділили на два стани: класичний, менш агресивний, і базальний, більш агресивний. Новий аналіз пояснив, як клітини переходять з одного стану в інший: їх штовхають зміни у власній ДНК, які накопичуються просто під час росту пухлини.
Ген, який повертає клітини назад
Серед знайдених змін особливо виділився ген MYC. Його активність була найвищою саме в найагресивніших базальних клітинах.
У лабораторних дослідах науковці заблокували роботу MYC у таких клітинах. Результат виявився несподіваним: агресивні клітини повернулися до спокійнішого класичного стану.
Ба більше, після блокування MYC клітини стали помітнішими для імунної системи. Тобто їх легше розпізнати і атакувати, а це відкриває шлях до нових схем лікування, де препарат спочатку змінює поведінку пухлини, а потім по ній працює імунітет.
Провідна авторка роботи Деспоїна Калфакаку з медичної школи NYU Grossman каже, що дослідження дало найдетальнішу на сьогодні картину цієї хвороби. За її словами, приціл на механізми еволюції пухлини, зокрема на MYC, може стримати її швидкий поступ.
Чому імунотерапія часто не працює
Аналіз також пояснив, чому цей рак погано відповідає на імунотерапію. В окремих клонів виявили підвищену активність гена TIGIT, який допомагає пухлині ховатися від імунного нагляду.
Одночасно в тих самих клонів була знижена активність гена PD1. А більшість імунопрепаратів для цього раку націлені саме на PD1, тому їм просто бракує мішені, і ефект виходить слабким.
Шестеро пацієнтів надали зразки пухлин до і після хіміотерапії, тож команда змогла побачити, як лікування саме переписує склад клонів. Старший співавтор роботи Арістотеліс Цирігос зазначає, що клінічні випробування препаратів проти MYC і TIGIT уже тривають, причому не лише для цього виду раку.
Окрема цінність роботи - у самому методі. Цирігос пояснює, що аналіз окремих клітин і їхніх клонів дає краще розуміння складних пухлин, ніж усереднені виміри цілої тканини: він показує, як хвороба розвивається і пристосовується на кожному етапі, а не лише якою вона виглядала на старті.
Для практичної медицини це означає іншу логіку підбору терапії. Якщо пухлина складається з кількох клонів із різними слабкими місцями, одного препарату може не вистачити: лікування має враховувати склад клонів конкретної людини і те, як цей склад змінюється під тиском хіміотерапії.
Науковці також підкреслюють роль оточення пухлини. Взаємодія ракових клітин із сусідніми тканинами й імунними клітинами впливає на те, який клон виживе і розростеться, тому майбутні схеми, імовірно, поєднуватимуть удари по самій пухлині і по її захисному середовищу.
Автори наголошують: це поки що карта хвороби, а не готове лікування. Потрібні більші дослідження, які відстежать стани ракових клітин у багатьох пацієнтів і перевірять, чи можна підібрати терапію під кожен із них. Але тепер зрозуміло, куди цілити: не лише в саму пухлину, а й у механізми, які дозволяють їй змінюватися швидше, ніж встигає терапія.