Вимкнення одного білка змушує клітини спалювати жир
Вимкнення одного білка змусило людські клітини спалювати більше жиру і завадило появі нових жирових клітин. Білок MTCH2, який дослідники називають Mitch, виявився прихованим перемикачем між накопиченням енергії та її витратою.
Відкриття зробила команда професора Атана Гросса з Інституту науки Вейцмана. Результати роботи опублікував журнал The EMBO Journal, а пізніше того самого року додаткові дані про той самий білок з'явилися у журналі Nature Communications. Обидві роботи вказують в один бік: Mitch керує тим, скільки палива клітина береже про запас, а скільки спалює одразу.
Поштовхом стали давніші досліди на мишах. Коли вченим вдалося знизити активність Mitch у м'язах тварин, ті стали стійкими до ожиріння від жирного раціону, хоча їли як звичайно. У м'язах побільшало волокон, здатних активно використовувати кисень, зросли витривалість і показники роботи серця. Один білок ніби змінював налаштування всього обміну речовин, і команді треба було зрозуміти механізм.
Як вимкнення білка змінює клітини
Ключ до розгадки лежав у мітохондріях, структурах, які виробляють енергію для клітини. У нормі мітохондрії постійно зливаються у великі мережі та знову розділяються, і Mitch відіграє головну роль саме у злитті. Без нього мережа розпадається на окремі дрібні фрагменти, а клітина починає жити у режимі постійного дефіциту готової енергії.
Докторантка Сабіта Чоурасія видалила MTCH2 з людських клітин у лабораторії і кожні кілька годин відстежувала понад сто речовин, залучених до обміну. Клітинне дихання помітно зросло: клітини споживали більше жирів, вуглеводів і амінокислот. Особливо показовою була доля жирів мембран: їхня кількість різко впала, а речовин, які клітина пускає на вироблення енергії, побільшало. За словами Гросса, жир із мембран буквально розбирався на паливо, тож Mitch визначає долю жиру у людських клітинах.
Чому нові жирові клітини не дозрівають
Другий ефект стосувався народження жирових клітин. Зрілі адипоцити не виникають готовими: вони розвиваються з незрілих клітин-попередників, і цей процес потребує багато енергії, будівельних матеріалів та увімкнених спеціальних генів. Раніше інші роботи показували, що у жировій тканині жінок з ожирінням рівень MTCH2 підвищений, тому команда перевірила, що буде без нього.
Результат виявився різким. У звичайних мишачих клітинах-попередниках за шість днів дозрівали від 80% до 90% клітин, а у клітинах без Mitch лише від 5% до 10%. Вони накопичували значно менше жирових крапель, а гени, потрібні для дозрівання, працювали слабше. Гросс пояснює це просто: клітина, яка постійно спалює паливо, не має ресурсів будувати нові запаси, тому середовище всередині неї не сприяє синтезу жирів.
Пізніша робота у Nature Communications знайшла ще один механізм. Mitch взаємодіє з ферментом CPT1, який пропускає жирні кислоти всередину мітохондрій на спалювання і слухає гальмівний сигнал молекули малоніл-КоА. Без Mitch це гальмо слабшає, і мітохондрії беруть більше жиру у роботу. Коли білок видалили тільки з жирової тканини мишей, тварини витрачали більше енергії без зміни апетиту й активності, на жирному раціоні набирали менше ваги, зберігали м'язову масу, краще тримали цукор крові та мали нижчий холестерин. Ефект не залежав від білка UCP1, який відповідає за тепло у бурій жировій тканині.
Що це означає для лікування ожиріння
Сучасні препарати для схуднення працюють переважно через апетит і допомагають багатьом людям, але разом із жиром тіло нерідко втрачає і м'язову тканину, важливу для сили, рухливості та обміну речовин. Підхід через Mitch обіцяє іншу логіку: не їсти менше, а витрачати більше, спалюючи саме жир і не даючи новим жировим клітинам дозрівати.
Автори при цьому тверезо окреслюють межі. Безпечного і стійкого схуднення у людей через блокування MTCH2 поки ніхто не показав: досліди з дозріванням жирових клітин проводили на мишачих клітинах, а детальний аналіз витрати палива на людських клітинах у лабораторії. Білок також бере участь у регуляції мітохондрій і виживанні клітин, тож вимикати його по всьому тілу може бути небезпечно. Здорова жирова тканина теж потрібна організму для зберігання енергії, балансу цукру та вироблення гормонів.
Наступне завдання команди практичне: знайти спосіб діяти на Mitch точково, лише у потрібних тканинах, і перевірити безпеку такого втручання. Якщо це вдасться, у медицини з'явиться лікування ожиріння, яке працює не через шлунок і апетит, а через самі клітини та їхній вибір між запасанням і спалюванням.