Фруктоза несподівано загальмувала рак печінки
Фруктозу роками називали тихим ворогом печінки, а солодкі напої і надлишок цукру пов'язували з її ожирінням і запаленням. Нове дослідження вчених з Міського університету Гонконгу показало несподіване: у клітинах раку печінки фруктоза здатна не годувати пухлину, а гальмувати її ріст.
Роботу команди професора Інь Хуейюна і дослідниці Чжун Шаньшань опублікував журнал Signal Transduction and Targeted Therapy. Вчені розібрали, як саме пухлинні клітини змінюють обмін фруктози, і знайшли у цьому процесі слабке місце, на яке можна натиснути ліками.
Фруктоза близька до глюкози за будовою, але організм переробляє її зовсім інакше, і головну роботу тут виконує печінка. Саме тому зв'язок цього цукру з хворобами печінки вивчають особливо пильно, а висновки досліджень часто суперечать одне одному.
Пухлина сама закриває собі дорогу до фруктози
Гепатоцелюлярна карцинома залишається однією з головних причин смерті від раку у світі. Хворобу часто знаходять пізно, а варіантів лікування досі обмаль, тому будь-який новий механізм впливу на пухлину привертає увагу онкологів.
У міру росту пухлини її клітини поступово вимикають ген ALDOB, який відповідає за розщеплення фруктози. Він слабшає раніше і помітніше, ніж інші учасники цього обміну, хоча втягувати фруктозу всередину себе клітина як і раніше вміє.
Виходить дивна картина: клітина бере фруктозу, але довести її переробку до кінця вже не може. Спочатку така перебудова дає пухлині перевагу в рості, однак саме в ній, як з'ясувалося, криється пастка.
Проміжний продукт стає отрутою для клітини
Вчені вивели мишей з раком печінки, у яких ген ALDOB був вимкнений саме в печінці. Частині тварин давали воду з фруктозою, і у них пухлини виникали і росли помітно гірше. У мишей зі звичайним геном та сама фруктоза майже нічого не змінила.
Причина знайшлася у проміжній речовині з назвою фруктозо-1-фосфат. Без ALDOB вона накопичується в клітині і напряму блокує фермент MPI, від якого залежить правильне оформлення білків особливими цукровими мітками.
Коли це оформлення ламається, у раковій клітині настає сильний внутрішній стрес, і вона запускає програму самознищення. Додавання цукру манози обходило заблокований крок і повертало пухлині здатність рости, а це точно підтвердило, що ключовою ланкою є саме MPI.
Ті самі метаболічні ознаки команда побачила і у зразках тканин людей з цим видом раку. До того ж фермент MPI посилено працює у багатьох пухлинах, тож мішень виглядає перспективною не лише для раку печінки.
Старий препарат повторює ефект без цукру
Їсти фруктозу пацієнтам ніхто не пропонує. Її ефект повністю залежить від того, як перебудований обмін конкретної пухлини, а у дослідах на мишах умови були лабораторними. Тому вчені шукали ліки, які блокують MPI так само, як це робить фруктозо-1-фосфат.
Перебравши близько двох тисяч препаратів, уже схвалених у США або перевірених у клінічних випробуваннях, команда знайшла речовину ебселен. У мишей вона пригнічувала ріст пухлин печінки, а разом із сорафенібом, який уже застосовують при цьому раку, діяла ще сильніше.
Окремими дослідами вчені довели, що справа не у відомих антиоксидантних властивостях ебселену. Пухлину гальмував саме той внутрішній стрес клітини, який запускає блокування MPI.
Ебселен давно вивчають на людях, і його безпека відома краще, ніж у нових молекул. Тому команда вважає, що його шлях до клініки буде коротшим, і вже подала патентну заявку на застосування препарату проти раку печінки.
Наступний крок команди - перевірити, чи спрацює цей механізм у людей і кому саме він здатен допомогти. Для цього доведеться навчитися заздалегідь знаходити пухлини з вимкненим ALDOB, адже без такого відбору пацієнтів навіть влучний препарат легко виглядатиме слабким у загальному випробуванні.
Автори підкреслюють, що відкриття пояснює давню суперечку науковців. У дослідах на тваринах фруктоза частіше прискорювала пухлини, а великі спостереження за людьми показували протилежне або взагалі нічого. Вирішує, як тепер зрозуміло, не сам цукор, а стан обміну речовин у конкретній пухлині.