Ген ризику у вас є, а хвороби немає: рідкісна мутація ховає ваш мозок від Альцгеймера за стіною судин
Деякі люди носять один із найсильніших генів ризику хвороби Альцгеймера і при цьому зберігають ясний розум до глибокої старості. Їхній мозок ніби має вбудований щит, про який наука довго лише здогадувалася. Тепер дослідники з Колумбійського університету розшифрували, як саме працює цей захист.
Йдеться про варіант гена APOE під назвою епсилон чотири. Його має приблизно кожен п'ятий житель планети. Наявність цього варіанта не гарантує хворобу, але помітно підвищує шанси зіткнутися з нею в літньому віці. І все ж частина носіїв доживає до вісімдесяти і більше років без жодних ознак деменції.
Два роки тому та сама команда знайшла у таких щасливчиків рідкісну мутацію в гені FN1. Цей ген відповідає за білок фібронектин, який підтримує структуру тканин. Нове дослідження, опубліковане в журналі Nature Aging, показало, що відбувається в мозку, коли цього білка стає забагато.
Як ген ризику пробиває стіну навколо мозку
Навколо судин мозку стоїть гематоенцефалічний бар'єр - щільна стіна з клітин, яка пропускає всередину лише потрібні речовини і затримує шкідливі. Він же допомагає виводити з мозку небезпечні відходи. Коли стіна тріскається, у тканину мозку проникає те, чому там не місце, і починається запалення.
З'ясувалося, що варіант APOE4 змушує організм виробляти надлишок фібронектину саме навколо мозкових судин. У мишей із людським варіантом APOE4 цього білка в мозку було майже вдвічі більше, ніж у тварин із нейтральним варіантом APOE3. І саме там бар'єр починав протікати.
Команда поєднала аналіз тканин мозку і спинномозкової рідини людей, вивчення активності окремих клітин, моделі зі стовбурових клітин, тривимірні культури судин і досліди на рибках та мишах. Усі методи вказали на один і той самий ланцюжок подій.
Судини в цій історії важливі ще й тому, що їхні ушкодження можуть починатися задовго до перших провалів у пам'яті. Якщо бар'єр пропускає шкідливі речовини роками, запалення тихо підточує нейрони, і хвороба отримує фору задовго до діагнозу. Тому захист стіни виглядає для вчених не косметикою, а ударом по ранній ланці всього процесу.
Коли підтримка перетворюється на атаку
Вирішальний дослід провели на астроцитах - клітинах підтримки, які допомагають тримати бар'єр у порядку. Коли вчені штучно підвищили в них рівень фібронектину, бар'єр став проникним. Коли рівень білка знизили, стіна знову почала працювати нормально. Отже, надлишок фібронектину не просто супроводжує ушкодження, а сам його спричиняє.
Далі білок вмикає хибні сигнали через білки інтегрини та один із ключових ферментів клітинної адгезії. Ці сигнали глушать розмову між клітинами, яку ведуть фактори росту VEGF, HBEGF та IGF1. Без такої координації астроцити і клітини судин перестають спільно утримувати бар'єр, і тканину мозку більше ніщо не прикриває.
Сліди того самого процесу знайшли і в людей. У тканинах мозку і спинномозковій рідині носіїв APOE4 підвищений фібронектин ішов поруч із запаленням в астроцитах, а ген FN1 виявився пов'язаним із хворобами судин і змінами фактора росту VEGFA.
Ваш захист можна буде скопіювати
Рідкісна мутація у носіїв, які не хворіють, саме цей надлишок і стримує. Тому вчені бачать щонайменше три шляхи до майбутніх ліків. Перший - не дати фібронектину накопичуватися навколо судин. Другий - блокувати хибні сигнали, які він запускає. Третій - відновити розмову факторів росту, щоб бар'єр знову став щільним.
Поспішати при цьому не можна. Фібронектин потрібен усьому тілу: він тримає тканини і допомагає загоювати рани. Майбутня терапія має прибирати лише шкідливий надлишок у мозку, не чіпаючи корисну роботу білка в інших місцях.
Для звичайної людини це поки не рецепт і не аналіз, який можна здати завтра вранці. Це карта цілі для фармацевтики: вимірювати фібронектин, стежити за станом бар'єра і втручатися до того, як ушкодження стануть незворотними. Саме так природний виняток із правил перетворюється на план дій для всіх інших носіїв ризику.
Керівник дослідження, професор неврологічних наук Чаган Кизил із Колумбійського університету, пояснює суть зрушення просто. Раніше наука мала лише генетичну підказку, а тепер у неї є детальний механізм хвороби. Саме механізм і підказує, як відтворити природний захист тих, кого ген ризику так і не зламав.